肝硬化的发病率和死亡率在发达国家越来越高,已经成为全世界第十四大死因,但在中欧是第4大死因。肝硬化越来越不被看做是一个单一的疾病,而是以显著的临床症状进行分期的一组全身性疾病。近期发表在《The Lancet》上的一篇综述回顾了近年来关于肝硬化的研究,总结了肝硬化相关的病理生理学机制、临床诊断方法、重要并发症的防治策略及综合诊治早期肝硬化的临床思路等。肝功能减退和门脉高压是肝硬化发展的两大主要结局。门静脉压力取决于门静脉血流量和门静脉阻力。肝硬化时门静脉阻力增加是发生门脉高压的始动因子,而门静脉血流的增加是维持和加剧门脉高压的重要因素。门脉高压病理生理机制1、门静脉阻力增加:解剖学因素有肝纤维化生成、血管生成、肝实质损伤性消失、再生结节压迫肝窦和肝静脉系统导致肝窦及其流出道受阻等,均可引起门静脉血管阻力的增加以及肝窦毛细血管化,最终引起肝功能障碍。功能性异常因素主要是由于血管内皮功能紊乱引起,包括N0减少,血栓素A2增加,去甲肾上腺素、血管紧张素2及内皮素增加等血管活性物质失调。对血管收缩因子的反应性增强,则会引起肝血管紧张度不断增强。2、门静脉血流量增加:由于肝功能减退使机体对去甲肾上腺素等物质的清除能力下降,并且交感神经兴奋,又使心脏收缩增加,心输出量增加。由于机体在适应性反应下表现出NO、CO、内源性大麻酚类或胰高血糖素增加,其扩血管作用以及对缩血管物质G蛋白依赖的传导通路的损害,造成了血管对缩血管物质的低反应性。加之血管内皮生长因子(VEGF)驱动下的血管生成,导致内脏小动脉扩张,形成了肝硬化病人的内脏高动力循环。此时内脏血管充血,门静脉血流量增加, 静脉压力持续升高。3、静脉曲张及侧支循环形成:局部解剖学因素及VEGF驱动下的血管生成,加上不断增高的门静脉压,致使门体间形成侧支循环以降低门脉压力,因此在门静脉与腔静脉之间形成许多交通支。这些交通支开放后,出现血流方向的改变、静脉扩张和迂曲。4、门体分流性脑病:由于首过效应降低,网状内皮系统作用下降,门体间侧支循环的开放使门静脉血可不经过肝脏,而是通过侧支经静脉直接回右心,最终使血氨上升,体内毒素累积。肝硬化的临床诊断组合各项血清指标建立的肝纤维化诊断模型近年来成为研究热点。在国内外所提出的一系列肝纤维化无创诊断指标中,较具代表性为 Fibro Test(FT)、Forns指数、APRI指数和Hepascore等。同时须结合超声、CT、MRI及声辐射力脉冲成像技术等,对肝硬化患者进行全面的病情评估。重要并发症的防治策略肝硬化往往因严重并发症而导致死亡,包括门静脉高压、静脉曲张及曲张静脉破裂出血、腹水、感染、肝性脑病、肝细胞性肝癌等。本文深入分析概括了肝硬化并发症的防治策略,以下分别为门脉高压和腹水的临床应对指南:门脉高压及食管胃底静脉曲张的防治策略1、 门静脉高压期,即HVPG >5mmHg,但未出现临床症状。须针对病因治疗,改变生活方式或应用他汀类、抗凝药物等行相应治疗。2、 出现门脉高压临床症状,即HVPG >10mmHg,此时肝硬化失代偿或进展为肝细胞肝癌的风险增加,易造成门体侧支循环静脉曲张。主要措施为防止曲张静脉破裂出血,可行反复内镜下套扎直至根治曲张状态。同时可应用非选择性β受体阻滞剂,在可承受的最大剂量范围内(控制心率在每分钟50次以上,收缩压在90mmHg以上),使HVPG降低至少20%,或者保持HVPG在12mmHg以下,(若使用卡维地洛,建议每日6.25-12.5mg)。3、 当HVPG ≧12mmHg时,极易造成曲张静脉破裂出血。一旦出血,应立即输血至血色素到达70-90g/L,静脉注射血管活性药物,12小时内行内镜下套扎治疗,并应用广谱抗生素治疗5天。如果患者Child分级为C或B合并活动性出血,则考虑行紧急TIPS(经颈静脉肝内门脉分流术)。4、 曲张静脉破裂出血的二级预防。行内镜下皮圈套扎及非选择性β受体阻滞剂联合治疗,若失败则考虑TIPS或肝移植术。腹水防治策略1、 肝硬化门脉高压初期,可应用非选择性β受体阻滞剂防止进一步引起内脏及周围血管扩张。2、 当由于周围血管扩张引起循环血量减少、钠潴留、心输出量增加并导致腹水时,应严格限制钠盐摄入,应用利尿剂如安体舒通及速尿,停止服用ACEI类药物,避免服用NSAIDs药物及氨基糖苷类抗生素。此时可考虑是否合适行肝移植术。3、 肾血管收缩、心输出量减少,演化为难治性腹水(2型肝肾综合征)时,须大量放腹水,考虑行TIPS。4、 当进展为肾功能障碍(1型肝肾综合征)时,应当停用所有的利尿剂,可应用特列加压素联合白蛋白输注。必要时考虑行肝移植术。预防和治疗早期肝硬化的临床思路1、识别危险因素,包括肥胖、滥用酒精及1945-1965年间出生于美国的患者。应使用无创的纤维化检验及肝炎病毒检测对他们进行筛选。首先考虑改变患者的生活方式,例如减重、戒烟酒,可以辅助运用抗氧化剂及相应抗病毒治疗。2、如果肝硬化依旧存在,检查患者是否存在食管胃底静脉曲张,并进行肝细胞肝癌的初筛,进一步治疗可使用非选择性β受体阻滞剂(针对门静脉高压)、他汀类药物(针对高脂血症),避免NSAIDs、PPI及氨基糖苷类药物。3、若患者有腹水,治疗上采取低盐饮食、利尿剂、停止ACEI类药物,可以考虑进行肝移植。对于自发性细菌性腹膜炎,可应用喹诺酮类药物进行二级预防。4、若曲张静脉破裂出血,可行内镜下皮圈套扎并使用非选择性β受体阻滞剂。5、若有肝性脑病,首要治疗在于控制和去除诱因,保护肝功能免受进一步损伤,须早期发现轻微肝性脑病的患者。早期预防干预,防止疾病进展,避免或推迟临床失代偿性并发症的出现是防治肝硬化的目标。未来仍需要大量的临床随机对照试验来探索和验证新的诊疗方案,为日益增多的肝硬化患者带来福音。
肝静脉和/或肝段下腔静脉阻塞引起的一组症状及体征称为Budd-Chiari综合征。肝静脉流出道阻塞属肝型窦后门静脉高压症,典型表现为右上腹疼痛、肝肿大和腹水。肝上下腔静脉阻塞属肝后型门静脉高压症,伴有下腔静脉高压时还可以出现躯干浅静脉曲张,下肢静脉曲张和下肢水肿等。其病因:肝静脉栓塞(真性红细胞增多症、抗凝血酶III缺陷);肝上下腔静脉和肝静脉的隔膜形成、狭窄、闭锁和肿瘤或感染病变等侵犯或压迫肝静脉或肝段下腔静脉。布-加综合征导致肝功能失代偿,门静脉高压出现反复消化道出血,需要行肝移植治疗。
肝母细胞瘤是儿童最常见的肝脏原发性恶性肿瘤,在肝脏原发性恶性肿瘤中占50%-60%。肝母细胞瘤男性多于女性,比例为3:2到2:1;大宗病例显示,发病年龄平均为1.6岁,三岁以下病例占88%。【临床表现】1.主要症状:上腹部膨隆,腹围增大,食欲下降,呕吐,体重减轻或不升。2.腹块:初期腹块不典型,腹块多在无意中发现。随着疾病发展,上腹部膨隆,食欲下降,呕吐,体重减轻,后期随着腹块增大,腹部静脉曲张,包块压迫胸腔可出现呼吸困难,较少出现黄疸。体检肝脏呈弥漫性或结节性肿大,质地较硬。【诊断】1.影像学检查B超:可了解门静脉或肝静脉是否有瘤栓存在。CT:CT是肝母细胞瘤诊断与鉴别诊断的精确方法。MRI:三维成像可以明确肿瘤与周围组织的关系。2.实验室检查AFP是肝母细胞瘤重要生物标记。【治疗】1.手术治疗能否完整切除肿瘤是肝母细胞瘤治疗的决定性因素。大宗病例表明,不能完整切除肿瘤或仅做病理学组织检查的病例几乎不能长期存活。手术治疗原则:可一期手术切除的病例,肝脏肿瘤切除及术后化疗;不能一期切除的巨大肿瘤,肿瘤长在门脉区以及肿瘤累及左右肝叶等情况应术前 化疗,之后手术切除以及术后化疗。 手术应完整切除肿瘤 根据肝脏肿瘤大小选择适当手术方式2.化疗全身化疗肝动脉插管化疗3.肝动脉栓塞治疗4.免疫治疗5.高强度聚焦超声治疗6.肝移植【影响肝母细胞瘤预后因素】1.能否完整切除肿瘤2.胎儿型肝母细胞瘤的预后较好3.肿瘤切除后AFP明显下降或已达到正常标准,提示预后较好4.不能一期切除肿瘤化疗后能二次切除提示预后较好
胆道闭锁(BiliaryAtresia,BA)是一种肝内外胆管出现阻塞并可导致淤胆性肝硬化而最终发生肝功能衰竭的疾患,是小儿外科领域中最重要的消化外科疾病之一。它分为 I型:总胆管闭锁(占总数10%); II型:肝总管闭锁(占总数2%); Ⅲ型:肝门部闭锁(占总数88%);前两型被认为是可以矫正型(可吻合型),第Ⅲ型被认为是不能矫正型(不可吻合型)。胆道闭锁发病原因很多:1.病毒感染学说:病源的研究热点主要集中于巨细胞病毒(CMV),轮状病毒(RRV),呼肠孤病毒III型和人乳头瘤病毒(HPV)。2.免疫损伤学说。3、移植物抗宿主损伤学说:人体内的母体微嵌合体引发的移植物抗宿主损伤可能参与了BA的发生。4、遗传病因学说:通常认为,BA患者可能存在某些易感基因,它们包括DLK1,CTGF,ICAM-1,INV,CFC1,jagged1,MIF等。5、发育不良学说:胆管板重塑失败是BA发育不良学说的重要理论依据。胆道闭锁症状:患儿生后l~2周内表现多无异常,往往在生理性黄疸消退后又出现巩膜、皮肤黄染。随着日龄增长黄疸持续性加深,尿色也随之加深,甚至呈浓茶色。有的患儿生后粪便即成白陶土色,但也有不少患儿生后有正常胎便及粪便,随着全身黄疸的加深粪便颜色逐渐变淡,最终呈白陶土色。随着黄疸加重,肝脏也逐渐增大、变硬,患儿腹部膨隆更加明显,同时出现脾脏增大。病情严重者可有腹壁静脉怒张、腹水、食管静脉曲张破裂出血等门静脉高压症表现。患儿随着年龄增加,病程进展,逐渐出现营养发育障碍。因胆管长期梗阻出现胆汁性肝硬化,肝功能受损而导致脂肪及脂溶性维生素吸收障碍,若早期不治疗,多数患儿在1岁以内因肝功能衰竭死亡。胆道闭锁的诊断:胆管闭锁所使用的诊断方法形式繁多,手段各异,均需结合临床及实验室检查进行综合分析,辅以核素检查、胆道造影及肝穿刺活检。对诊断困难者主张早期手术探查。 1、血清胆红素的动态观察每周测定血清胆红素,如胆红素量曲线随病程趋向下降,则可能是肝炎;若持续上升,提示为胆道闭锁。但重型肝炎并伴有肝外胆道阻塞时,亦可表现为持续上升,此时则鉴别困难。 2、超声显象检查若未见胆囊或见有小胆囊(1.5cm以下),则疑为胆道闭锁。若见有正常胆囊存在,则支持肝炎。如能看出肝内胆管的分布形态,则更能帮助诊断。 3、99mTc-diethyliminodiaceticacid(DIDA)排泄试验近年已取代131碘标记玫瑰红排泄试验,有较高的肝细胞提取率(48%~56%),优于其他物品。可诊断由于结构异常所致的胆道部分性梗阻。如胆总管囊肿或肝外胆管狭窄,发生完全梗阻时,则扫描不见肠道显影,可作为重症肝内胆汁郁积的鉴别。在胆道闭锁早期时,肝细胞功能良好,5分钟显现肝影,但以后未见胆道显影,甚至24小时后亦未见肠道显影。当新生儿肝炎时,虽然肝细胞功能较差,但肝外胆道通畅,因而肠道显影。 4、脂蛋白-X(Lp-x)定量测定脂蛋白-X是一种低密度脂蛋白,在胆道梗阻时升高。据研究所有胆道闭锁病例均显升高,且在日龄很小时已呈阳性,新生儿肝炎病例早期呈阴性,但随日龄增长也可转为阳性。若出生已超过4周而Lp-X阴性,可除外胆道闭锁;如>500mg/dl,则胆道闭锁可能性大。亦可服用消胆胺4g/天,共2~3周,比较用药前后的指标,如含量下降则支持新生儿肝炎综合征的诊断,若继续上升则有胆道闭锁可能。 5、胆汁酸定量测定最近应用于血纸片血清总胆汁酸定量法,胆道闭锁时血清总胆汁酸为107~294μmol/L,一般认为达100μmol/L都属郁胆,同年龄无黄疸对照组仅为5~33μmol/L,平均为18μmol/L,故有诊断价值。尿内胆汁酸亦为早期筛选手段,胆道闭锁时尿总胆汁酸平均为19.93±7.53μmol/L,而对照组为1.60±0.16μmol/L,较正常儿大10倍。 6、胆道造影检查ERCP已应用于早期鉴别诊断,造影发现胆道闭锁有以下情况: ①仅胰管显影; ②有时可发现胰胆管合流异常,胰管与胆管均能显影,但肝内胆管不显影,提示肝内型闭锁。 新生儿肝炎综合征有下列征象: ①胰胆管均显影正常; ②胆总管显影,但较细。 7、肝穿刺病理组织学检查一般主张作肝穿刺活检,或经皮肝穿刺造影及活检。新生儿肝炎的特征是小叶结构排列不整齐、肝细胞坏死、巨细胞性变和门脉炎症。胆道闭锁的主要表现为胆小管明显增生和胆汁栓塞、门脉区域周围纤维化,但有的标本亦可见到多核巨细胞。因此,肝活检有时能发生诊断困难,甚至错误,有10~15%病例不能凭此作出正确诊断。胆道闭锁的治疗: 1、Kasai手术 BA治疗需采用手术方法才能实现,通常采用Kasai手术恢复正常胆流,以期实现肝功能的改善,达到长期存活的目的。若该手术不能使患儿黄疸消退或术后发生胆汁性肝硬化,肝移植是唯一的治疗方法。 Kasai手术根据手术方式分为开放式和腹腔镜手术,手术方法包括三部分:①肝门纤维块的剥离,可能是最重要的部分;②空肠回路重建;③肝空肠吻合。葛西手术的基本思路在于即使肝外胆管已经闭锁,在肝门附近仍可能有残存的微小胆管。如果能将肝门纤维块适度的切除,则胆汁有可能顺利排出,病人得以存活。 由于胆道闭锁病儿可进行性发展形成肝硬化,超过3个月后已不可逆,故应确诊后60天内完成手术,如胆道闭锁与婴肝综合征无法鉴别,也可在6~8周内剖腹探查。 2、肝移植治疗 肝移植是先天性胆道闭锁发展至终末期惟一有效的治疗手段。在小儿(年龄小于18岁)肝移植中,先天性胆道闭锁所占比例接近一半,其中1岁以内中,所占比例约90%。葛西手术后约67%的儿童在成人之前仍需要肝移植救治,由此,葛西手术成为了病人在接受肝移植以前的一种过渡性治疗。在过去20多年里,由于肝移植成功应用于BA患儿的治疗,导致小儿肝移植的需求量显著上升。由此导致以下肝移植技术的广泛应用:减体积肝移植、劈裂式肝移植和活体肝移植。婴幼儿体重轻,所需供肝的体积小,必须是减体积的供肝包括劈离式尸体供肝和活体供肝。尸体供肝来源日益紧缺,活体肝移植更值得倡导。因为: 1)扩大了供体来源; 2)活体肝移植由于大多为择期手术,故供体、受体可作充分的准备,在患儿病情恶化前施行肝移植,降低受者在等待肝移植中的死亡率; 3)减少了供肝的冷缺血时间,从而提高了供肝的质量; 4)术前可以对供体行CT、MRI等各项检查,从而有助于按最佳比例选取容量,使移植肝与受体更为匹配,术前亦可通过各项检查了解血管等解剖因素,有利于血管重建; 5)可依据ABO血型、白细胞抗原及HLA的分析结果,获得更适宜的供受体组织相容性配型; 6)有助于取得家庭心理效应,使患儿父母通过活体肝移植获得一个挽救患儿生命的机会。
高频疑问TOP 1:“儿童肝移植术后大查查哪些项目?”解答:儿童肝移植术后的常规检查复查项目是血常规、肝生化、药物浓度,那么所谓大查,就是在这些常规检查项目的基础上加上出凝血、CMV-EB病毒DNA、乙肝两对半,以及肝血管全套B超,一般来说在术后3个月、术后6个月以及术后1年需要进行大查,在此特别指出:如果服用的是环孢素,那么药物浓度的检查有别于他克莫司,术后早期我们需要定期复查药前(C 0)和药后(C 2)浓度,等肝功能稳定后,家长可以选择一次隔一次查浓度,即这次查药前,下次查药后,这样不仅让孩子们少抽一次血,同时我们也能根据浓度的趋势进行医疗判断。高频疑问TOP 2:“药物调整后为什么随访频率变高了?”解答:儿童肝移植术后,医师会根据孩子的肝功能状况、生长发育状况、药物浓度状况以及其他状况作出综合判断,并决定是否调整药物的剂量,特别是免疫抑制剂的剂量,举个例子,某个医师将孩子的他克莫司药物剂量从1毫克BID(即早晚各服用一次药物)调整为0.75毫克BID,这个孩子呢是术后第二年,平时的复查频率是2个月一次,那经过这次药物调整后就应该严格按照如下的复查频率,即“2周-2周-1月-1月”,然后再回到原来的2月,这样做的目的是最大限度的保护孩子,增加复查频率可以帮助我们监测肝功能和药物浓度的变化,防止因药物调整出现肝功能的不稳定。高频疑问TOP 3:“我家孩子术后什么时候能接种疫苗?”解答:就本中心而言,我们的规定是移植术后1年能够接种部分灭活疫苗,注意!为了绝对安全,我们说的是“部分灭活疫苗”,我们有一张疫苗接种的推荐表,届时,各位家长在术后一年时可以问我们领取,当然,各位在疫苗接种方面如果有新的见解或建议可以反馈给我们,便于我们完善随访体系!高频疑问TOP 4:“孩子术后出门应不应该戴口罩?”解答:应该!移植术后会服用免疫抑制剂,机体免疫力会相对较低,对外界的病原微生物的抵抗力减弱,我们应该做好适当的防护。不建议带孩子去人口密度大的地方,例如超市、商场、电影院,当然医院也是人多的地方。那么家长会说,难道也不让我们来医院复查了吗?O(∩_∩)O哈哈~ 当然不是,你们来医院的时候戴好口罩即可!高频疑问TOP 5:“孩子在慢慢长大的同时,我该不该告诉他接受过移植手术的秘密?”解答:个人认为,你应该告诉你的孩子。从知情权角度来讲,他有权利知道这一切。从爱的角度来讲,更应该告诉他,因为爸爸、妈妈、爷爷、奶奶、外公或外婆给了他第二次生命,这种大爱不应该让他知道吗?告诉他不是为了让他觉得欠我们什么,而是告诉他学会感恩!此外,做过移植手术并没有什么,和接受一次阑尾切除术并没有什么不同,硬要说有什么不同,那就是定期来医院复查以及每天定时定量服用药物而已,除此之外,无他!所以,我建议家长应该告诉孩子,告诉他们药物怎么服用?何时服用?何地配药?药物的基本作用是什么?等等。这些问题都可以告诉他,让他在自我成长的过程中也学会自我管理。